肥胖药物抑制前列腺肿瘤的生长2020-06-03 00:41

伯纳姆学院的杰弗里·史密斯(Jeffrey Smith)博士 已发现通常处方为抗肥胖药的奥利司他具有积极的副作用:它抑制癌症的生长。Smith博士使用在他的实验室中开发的基于活动的蛋白质组学筛选技术做出了这一发现,该技术可以识别活性靶标并同时筛选其抑制剂。

肿瘤细胞的代谢与其正常的对应细胞不同。长期以来,科学家一直怀疑新陈代谢与肿瘤的进展有关。史密斯博士和他的同事设计了一种蛋白质组学筛选技术,其基础是监测与代谢有关的一族酶(丝氨酸水解酶)的活性。他们使用他们的屏幕将正常前列腺细胞与前列腺癌细胞进行比较,并发现前列腺癌细胞受到脂肪酸合酶活性增加的影响。脂肪酸合酶是将饮食中的碳水化合物转化为脂肪的酶。

该筛选还鉴定出由罗氏公司(Roche)出售的Xenical TM奥利司他(orlistat)是脂肪酸合酶的抑制剂。

这些发现是在体外进行的,在小鼠中进行测试时仍然成立。当他们向患有前列腺肿瘤的小鼠服用奥利司他时,史密斯实验室发现该药能够抑制小鼠的肿瘤生长。进一步的实验证实,奥利司他对正常的前列腺细胞没有影响,在小鼠中也没有明显的副作用。它专门用作脂肪酸合酶。

对乳腺癌和结肠癌细胞的进一步筛查表明,脂肪酸合成酶的活性在这些肿瘤中也被上调,这为基于奥利司他抑制酶的活性或基于奥利司他的抑制作用的新药抑制酶的活性设计新的治疗方法提供了可能性。活动。

奥利司他最初被开发为胰腺脂肪酶的抑制剂。胰脂肪酶是史密斯筛查所用的同一酶家族(丝氨酸水解酶)的成员。它参与消化道中脂肪的加工,这是该药物防止膳食脂肪吸收的方式。
 

史密斯博士开发的方法代表了药物发现方面的巨大飞跃。基于应用从人类基因组计划中收集到的信息,所谓的“基于活动”的蛋白质组学筛选是医学研究的一个新领域。能够汇编潜在药物活动的全面概况,揭示意外活动以及该药物所针对的预期行为的能力提供了一种系统的方法,可以在药物在动物和人类中进行实际测试之前模拟其工作方式。

考虑到开发新疗法固有的时间和成本,基于活动的蛋白质组学筛查为基于监测基本细胞行为(例如代谢或呼吸)的有效疗法提供了一条新途径。

蛋白质组学筛查是一种有效的方法,可以在确定潜在治疗方案以进行临床试验之前确定所需的概念证明:在几周内,史密斯博士就能够收集到最初的发现,即脂肪酸合成酶活性过高与新陈代谢缺陷有关。癌细胞,并确定奥利司他是其抑制剂。

 

“与奥利司他的发现给了我们一个非常好的楔子,我们可以用它进入并扰动肿瘤细胞,并问一个问题:'什么是活性靶标,当抑制脂肪酸合酶时还有哪些其他变化?'” “,”史密斯博士说,““这将使我们对这种机制有真正的洞察力,而且我们预计这将揭示沿这一途径的其他药物靶标。这在我们拥有一个批准用于一种适应症的药物,它具有另一种靶标和另一种潜在的疾病适应症,即前列腺癌。”