负责糖尿病最常见形式的基因2020-06-03 00:37

研究两个不同人群的国际研究团队发现了一种基因变异,可能使人们容易患上2型糖尿病,这是该病最常见的形式。研究人员在工作中进行了广泛的合作,并在4月的《糖尿病》杂志上的相关文章中报告了他们的发现。

美国国立卫生研究院(NIH)主任Elias A. Zerhouni博士说:“这是科学家如何利用现代生物学工具了解我们国家最常见,最具破坏性疾病的原因的杰出例子。” )。“随着研究人员继续在人类基因组计划奠定的基础上,我们可以期望在理解,治疗和最终预防许多复杂疾病(例如糖尿病,心脏病和精神疾病)方面取得更快的进展。”

研究小组将其归巢在20号染色体的宽广范围内-先前的研究将其标记为2型糖尿病易感基因的可能位置-研究小组确定了4个遗传变异,称为单核苷酸多态性(SNP),它们与2型糖尿病密切相关。芬兰和阿什肯纳齐犹太人口。

所有四个SNP都聚集在单个基因的调节区域,肝细胞核因子4α(HNF4A),一种转录因子,充当调节数百种其他基因表达的“主开关”。HNF4A可打开和关闭许多组织(包括肝脏和胰腺)中的基因。在胰腺的β细胞中,它影响葡萄糖对胰岛素的分泌。

国家人类基因组研究所(NHGRI)主任,描述芬兰研究结果的文章的资深作者弗朗西斯·科林斯博士说:“这是发现的很好的结合。” “我们发现该基因有一个常见变异。如果您具有该变异,它似乎会使您患2型糖尿病的风险提高约30%。除非您将其与其他疾病结合使用,否则该变异不会导致糖尿病,尚未确定的遗传易感性因素,以及某些环境影响,例如肥胖和缺乏体育锻炼。”

将这一发现转化为使糖尿病患者或高危人群受益的治疗方法还有很长的路要走。柯林斯博士警告说:“我们需要更多地了解该基因以及如何调节其功能。”
 

芬兰-美国的NIDDM遗传学调查(FUSION)研究由密歇根大学的Michael Boehnke博士领导。博士 赫尔辛基国家公共卫生研究所的Jaakko Tuomilehto和Timo T. Valle;南加州大学的Richard N. Bergman博士;和NHGRI的Collins博士。博士 NHGRI的Kaisa Silander和Karen L. Mohlke是该研究的共同主要作者。研究小组检查了793名被诊断患有典型2型糖尿病(以前称为成人发作或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))的芬兰成年人和413名非糖尿病对照的多态性。研究人员在HNF4A内和附近鉴定出总共10个SNP与芬兰人群2型糖尿病相关的基因。在调节胰腺胰岛素分泌细胞中基因表达的DNA区域(称为“启动子”)中发现了最重要的结果。遗传了风险变异的个体在空腹时和葡萄糖激发后两个小时倾向于有较高的血糖水平。

由圣路易斯华盛顿大学医学院的M. Alan Permutt博士领导的另一组国际研究人员,对以色列的275名2型糖尿病和342名非糖尿病对照的Ashkenazi犹太成年人进行了100个SNP的研究。他们在HNF4A的同一区域发现了糖尿病相关的SNP关联

Permutt博士说:“我们认为这四个变异体标志着决定HNF4A表达水平的调控区。” “我们现在正在寻找这种DNA区域是否以某种方式影响基因表达。”

美国国立卫生研究院(NIH)在2004年2月27日出版的《科学》杂志上的一项研究表明,HNF4A启动子的多态性如何赋予2型糖尿病易感性。在这项工作中,马萨诸塞州剑桥市怀特黑德生物医学研究所的Richard A. Young博士及其同事检查了由几种HNF转录因子调控的基因。他们发现HNF4A是一种高度活跃的转录因子,可调节人类中数量惊人的β细胞和肝细胞基因。他们得出结论,HNF4A启动子中其他转录因子结合位点的失配可能导致“ HNF4A表达及其下游靶标的调控异常,从而导致β细胞功能异常和糖尿病”。

 

美国国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所的凯瑟琳·麦基恩博士说:“这些小组的观察标志着我们对糖尿病遗传学的理解有了真正的飞跃,并可能为寻找其他复杂疾病的基因提供一个蓝图。” (NIDDK),资助了三项研究。“这项工作建立在基础细胞生物学,人类研究和新的基因扫描技术的坚实基础之上。”
 

Dr. Dr.,其他小组仍然需要确认他们的结果。柯林斯和潘莫特强调。实际上,科学家已经在寻找其他人群的变异体。Boehnke博士说:“我们已将研究结果精确详细地通过电子邮件发送给了国际2型糖尿病连锁分析联合会的科学家。” Boehnke博士是由NIDDK资助的联合会的联合负责人,该联合会由世界各地的科学家组成。 2型糖尿病易感基因。他补充说:“这种方法将大大提高我们看到结果证实或矛盾的速度。” 其他研究将观察具有这种风险变异的人是否有β细胞受损的迹象,并研究动物HNF4A的功能。

多年来,科学家们知道,最影响β细胞功能的单基因突变会导致罕见的糖尿病,包括六种年轻或MODY的成熟型糖尿病。此类突变约占所有糖尿病病例的2%至3%。HNF4A编码区的突变会导致MODY 1型,这是一种罕见形式的糖尿病,始于25岁之前体重正常的人。

但是,与MODY不同,2型糖尿病通常在40岁以上的超重,不运动的人群中开始,在有糖尿病家族史的人群中更常见。在美国,2型糖尿病对非裔美国人,西班牙裔/拉丁美洲裔和美洲印第安人的影响不成比例。全国约有1700万人受此病困扰,占美国所有糖尿病病例的90%至95%。在过去的30年中,它的流行率一直在稳步上升,并且在年轻人,甚至在儿童中越来越多地看到它。该疾病的标志是胰岛素抵抗-目标组织无法响应胰岛素-以及β细胞逐渐无法产生足够的胰岛素。

科学家在理解由单基因突变引起的疾病的基础上走了很长一段路。了解更常见的多基因疾病(如糖尿病)的遗传基础变得更加困难。

 

Permutt博士说:“我们可以通过对许多患者进行测序来搜寻20号染色体上每个基因的编码区,而不会提出任何建议。” “这是因为问题不在于基因本身,而在于远离基因的调控区域。这项研究表明,候选基因的表达水平可能会扩大我们对遗传危险因素的理解。这也向我们表明,如果我们从头到尾仔细检查基因本身,我们还没有完成完整的工作。我们需要查看基因周围的多态性标记,以了解病例和对照中这些标记的差异。” 一项重大的新研究项目International HapMap Project正在开发人类在所有染色体上的变异图,
 

FUSION研究是由美国国家人类基因组研究所的研究人员进行的;密歇根大学 南加州大学 芬兰国家公共卫生研究所;和英国的Wellcome Trust Sanger研究所。该研究由NHGRI和NIDDK资助。芬兰科学院,Burroughs Wellcome和美国糖尿病协会提供了额外的支持。

华盛顿大学的Latisha D. Love-Gregory博士是Ashkenazi犹太人口研究的主要作者,该研究由华盛顿大学和以色列哈达萨-希伯来大学的研究人员进行。这项研究由NIDDK资助。

邓肯·T·奥多姆(Duncan T. Odom)博士及其同事进行的这项科学研究是由NHGRI,NIDDK和美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)以及卫生与公共服务部下属的美国国立卫生研究院的所有研究机构资助的。该研究还得到了霍华德·休斯医学研究所,国际青少年糖尿病研究基金会和斯隆基金会/美国能源部计算分子生物学计划的支持。

 

出版《糖尿病》杂志的美国糖尿病协会取消了对这些文件的正常禁运。该杂志四月号的所有其他报告均处于正常禁运之下。这些论文的全文可以在《糖尿病》杂志的网站上找到